Il British Medical Journal ha esaminato i documenti trapelati a seguito di un attacco informatico subito dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA)…
Le informazioni e i dati emersi mettono in luce una situazione da incubo e le autorità di regolamentazione e gli stessi produttori contattati dal British Medical Journal (BMJ) non hanno voluto rispondere.

IN MANO A CHI STIAMO?

Fonte: The British Medical Journal
https://www.bmj.com/content/372/bmj.n627
(pubblicato il 10 marzo 2021)

I documenti trapelati mostrano che alcuni primi lotti commerciali del vaccino covid-19 della Pfizer-BioNTech avevano livelli inferiori alle attese di mRNA intatto, sollevando domande più ampie su come valutare questa nuova piattaforma di vaccini, scrive Serena Tinari

Mentre ha condotto la sua analisi del vaccino Pfizer-BioNTech covid-19 a dicembre, l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) è stata vittima di un attacco informatico. 1 Più di 40 megabyte di informazioni riservate tratte dalla recensione dell’agenzia sono state pubblicate sul dark web e diversi giornalisti, incluso il BMJ, e accademici di tutto il mondo hanno ricevuto copie delle fughe di notizie. Provengono da account di posta elettronica anonimi e la maggior parte degli sforzi per interagire con i mittenti non ha avuto successo. Nessuno dei mittenti ha rivelato la propria identità e l’EMA afferma che sta conducendo un’indagine penale.

Il BMJ ha esaminato i documenti, dai quali risulta che i regolatori nutrivano grandi preoccupazioni per quantità inaspettatamente basse di mRNA intatto in lotti del vaccino sviluppato per la produzione commerciale.

Gli scienziati dell’EMA avevano il compito di garantire la qualità della produzione – gli aspetti di chimica, produzione e controllo della presentazione di Pfizer all’EMA – preoccupati per le “specie di mRNA troncate e modificate presenti nel prodotto finito”. Tra i tanti file trapelati a The BMJ , un’e-mail del 23 novembre di un alto funzionario dell’EMA ha delineato una serie di problemi. In breve, la produzione commerciale non produceva vaccini secondo le specifiche previste e le autorità di regolamentazione non erano sicure delle implicazioni. L’EMA ha risposto presentando due “obiezioni importanti” a Pfizer, insieme a una serie di altre domande che desiderava venissero risolte.

L’e-mail ha identificato “una differenza significativa nella% di integrità dell’RNA / specie troncata” tra i lotti clinici e quelli commerciali proposti, dal 78% al 55% circa. La causa principale era sconosciuta e l’impatto di questa perdita di integrità dell’RNA sulla sicurezza e sull’efficacia del vaccino era “ancora da definire”, si legge nell’e-mail.

Infine, il 21 dicembre, l’EMA ha autorizzato il vaccino Pfizer-BioNTech. Il rapporto di valutazione pubblica dell’agenzia, un documento tecnico pubblicato sul suo sito web, ha rilevato che “la qualità di questo medicinale, presentato nel contesto di emergenza dell’attuale pandemia (covid-19), è considerata sufficientemente coerente e accettabile”.

Non è chiaro come siano state soddisfatte le preoccupazioni dell’agenzia. Secondo una delle e-mail trapelate del 25 novembre, notizie positive erano arrivate da una fonte sconosciuta negli Stati Uniti: “Gli ultimi lotti indicano che la% di RNA intatto è tornata intorno al 70-75%, il che ci lascia cautamente ottimisti sul fatto che ulteriori dati potrebbero affrontare il problema “, diceva l’e-mail.

Un quasi mancato?
Inoltre, non è chiaro se gli eventi di novembre costituiscano un quasi incidente nella produzione commerciale di vaccini a mRNA.

L’EMA afferma che le informazioni trapelate sono state parzialmente alterate, spiegando in una dichiarazione che “mentre le singole e-mail sono autentiche, i dati di diversi utenti sono stati selezionati e aggregati, sono stati creati screenshot da più cartelle e caselle di posta e sono stati aggiunti titoli aggiuntivi dagli autori”.

Ma i documenti offrono alla più ampia comunità medica la possibilità di riflettere sulle complessità della garanzia di qualità per i nuovi vaccini a mRNA, che includono tutto, dalla quantificazione e l’integrità dell’mRNA e dei lipidi trasportatori alla misurazione della distribuzione delle dimensioni delle particelle e dell’efficienza dell’incapsulamento. Di particolare interesse è l’instabilità dell’RNA, una delle variabili più importanti relative a tutti i vaccini a mRNA che finora ha ricevuto scarsa attenzione nella comunità clinica.

Si tratta di un problema rilevante non solo per il vaccino della Pfizer-BioNTech, ma anche per quelli prodotti da Moderna, CureVac e altri, 4 così come per un vaccino mRNA di “seconda generazione” perseguito dall’Imperial College di Londra.

L’instabilità dell’RNA è uno dei maggiori ostacoli per i ricercatori che sviluppano vaccini a base di acido nucleico. È la ragione principale dei rigorosi requisiti della catena del freddo ed è stata affrontata incapsulando l’mRNA in nanoparticelle lipidiche (scatola).

“La molecola di mRNA completa e intatta è essenziale per la sua potenza come vaccino”, hanno scritto il professore di biofarmaceutica Daan JA Crommelin e colleghi in un articolo di revisione sul Journal of Pharmaceutical Sciences alla fine dell’anno scorso. “Anche una reazione di degradazione minore, ovunque lungo un filamento di mRNA, può rallentare o arrestare gravemente le prestazioni di traduzione adeguate di quel filamento e quindi provocare l’espressione incompleta dell’antigene bersaglio”.

Crommelin e colleghi notano che le linee guida normative specifiche per i vaccini a base di mRNA devono ancora essere sviluppate e i tentativi del BMJ di chiarire gli standard attuali non hanno avuto successo.

Trasparenza e riservatezza
Il BMJ ha chiesto a Pfizer, Moderna e CureVac, oltre a diversi regolatori, quale percentuale di integrità dell’mRNA considerano accettabile per i vaccini contro covid-19.
NESSUNO HA OFFERTO ALCUN DETTAGLIO.

La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, l’autorità di regolamentazione dei medicinali del Regno Unito, ha riconosciuto la mancanza di una percentuale specificata di integrità dell’RNA, ma ha rifiutato di fornire ulteriori dettagli. “I criteri di accettazione del limite di specifica sono riservati dal punto di vista commerciale”, ha affermato l’agenzia in una e-mail.

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha ordinato al BMJ di leggere i suoi documenti guida e la sua revisione del vaccino Pfizer, ma nessuno di questi specifica la percentuale di RNA richiesta dall’agenzia. Alla domanda di commento, il regolatore ha indicato Pfizer: “le informazioni che cercate e non trattate nel Memorandum di revisione della FDA devono essere indirizzate a Pfizer”.

Nella successiva corrispondenza, FDA, EMA e il dipartimento del governo canadese Health Canada hanno dichiarato che le informazioni specifiche relative ai criteri di accettabilità sono riservate.

L’EMA ha riconosciuto, tuttavia, che l’efficacia del vaccino dipende dalla presenza di quantità adeguate di mRNA intatto. Nel caso dei lotti commerciali che per primi hanno dato l’allarme, l’agenzia ha riferito al BMJ che i livelli di mRNA troncato “e le quantità di una potenziale proteina prodotta dall’mRNA troncato sarebbero troppo bassi per costituire un rischio per la sicurezza”. L’EMA non ha commentato come l’mRNA troncato potrebbe influenzare l’efficacia. Il problema è stato risolto in modo soddisfacente, ha sottolineato l’agenzia, quando sono state fornite ulteriori informazioni dal produttore.

Health Canada ha dichiarato al BMJ che Pfizer aveva condotto indagini sulla causa principale della ridotta integrità nei lotti di vaccini commerciali e “sono state apportate modifiche ai loro processi per garantire che l’integrità fosse migliorata e allineata a quanto visto per i lotti di studi clinici . ” Health Canada ha affermato che le tre agenzie hanno successivamente stabilito che “non vi era alcuna preoccupazione per l’integrità dell’RNA o altre specifiche del prodotto”.

La corrispondenza nei documenti trapelati suggerisce che FDA, Health Canada ed EMA erano allineati su specifiche clinicamente qualificate di integrità percentuale dell’mRNA. Health Canada ha confermato al BMJ che le autorità di regolamentazione “hanno lavorato insieme per allineare tali requisiti”, ma tutte le agenzie hanno rifiutato di condividere con il BMJ qualsiasi specifica in quanto tali informazioni erano commercialmente sensibili.

Pfizer ha anche rifiutato di commentare la percentuale di integrità dell’mRNA a cui mira, né affronterebbe domande sulla causa dell’integrità dell’mRNA percentuale inaspettatamente bassa in determinati lotti, lasciando aperta la questione se possa accadere di nuovo. Pfizer ha sottolineato: “Ogni lotto di vaccini viene testato dal laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali – l’Istituto Paul Ehrlich in Germania – prima del rilascio del prodotto finale. Di conseguenza, la qualità di tutte le dosi di vaccino immesse sul mercato in Europa è stata sottoposta a doppi test per garantire la conformità alle specifiche concordate con le autorità di regolamentazione “.

Il direttore degli affari societari di Moderna, Ray Jordan, ha rifiutato di rispondere a tutte le domande del BMJ , affermando: “A questo punto, Moderna non offrirà commenti aggiuntivi su questi argomenti”.

CureVac, il cui vaccino mRNA è stato presentato per la “revisione continua” dell’EMA a febbraio 10 , ha riferito al BMJ che “è troppo presto per fornire dettagli”.

La carenza di informazioni può riflettere la mancanza di certezza, anche tra le autorità di regolamentazione, su come valutare appieno le prove per questa nuova tecnologia. Il professor Crommelin ha dichiarato al BMJ che, “Per i prodotti piccoli e a basso peso molecolare, l’integrità del principio attivo è in genere vicina al 100%”.

Ma per i vaccini a mRNA? “L’esperienza con l’integrità dell’mRNA è limitata.”

Nanoparticelle lipidiche: dove vanno e cosa fanno?

Concepite tre decenni fa, le terapie basate sull’RNA hanno a lungo ispirato l’immaginazione per il loro potenziale teorico di trasformare le cellule del corpo in “una fabbrica di farmaci su richiesta”. Ma nonostante i pesanti investimenti da parte dell’industria biotecnologica, la traduzione dal banco al letto è stata costantemente ostacolata dalla fragilità dell’mRNA.

Nel corso degli anni, i ricercatori hanno tentato di risolvere l’instabilità intrinseca incapsulando l’mRNA in nanocarrier costituiti da polimeri, lipidi o materiali inorganici. Le nanoparticelle lipidiche (LNP) sono state scelte da Moderna, Pfizer-BioNTech, CureVac e Imperial College London per i loro vaccini covid-19. Ciò ha attirato l’attenzione di specialisti nel campo della biotecnologia farmaceutica, alcuni dei quali hanno espresso PREOCCUPAZIONE PER ULTERIORI INCOGNITE.

In una rapida risposta pubblicata su bmj.com, JW Ulm, uno specialista in terapia genica che ha pubblicato sul targeting tissutale dei vettori terapeutici, ha sollevato preoccupazioni sulla biodistribuzione degli LNP: “Al momento, relativamente poco è stato riportato sulla localizzazione dei tessuti di gli LNP utilizzati per racchiudere l’RNA messaggero che codifica per la proteina spike SARS-CoV-2, ed è fondamentale disporre di informazioni più specifiche su dove esattamente stanno andando le nanoparticelle liposomiali dopo l’iniezione “.

Non è noto che le preoccupazioni di Ulm possano avere implicazioni per la sicurezza dei vaccini.

Ulm ha dichiarato a The BMJ : “Pfizer-BioNTech e Moderna hanno fatto un lavoro straordinario aumentando rapidamente la produzione di un sistema così nuovo in modo rapido, che è davvero un traguardo tecnologico di riferimento. Tuttavia, gli studi di farmacocinetica, con la conferma di un laboratorio indipendente, sono essenziali per accertare la potenziale citotossicità e tossicità macroscopica, soprattutto data la probabilità di iniezioni di richiamo per mesi o anni, poiché i modelli di traffico di tessuti del carico utile del vaccino mRNA determineranno quali cellule e tessuti vengono uccisi dai linfociti T citotossici in ogni ciclo. ” Data la variazione nelle formulazioni di LNP, non è chiaro quanto siano rilevanti i precedenti esperimenti su animali per rispondere a questa domanda.

Le autorità di regolamentazione e i produttori contattati dal BMJ per questo articolo non hanno voluto rispondere a nessuna delle domande sollevate dalla rapida risposta di Ulm

Fonte: The British Medical Journal
https://www.bmj.com/content/372/bmj.n627